Tras el descubrimiento de oro en California en 1848, las empresas de transporte comenzaron a investigar seriamente las rutas a través del estrecho istmo de Panamá para evitar la larga y peligrosa ruta alrededor del Cabo de Hornos en América del Sur. A finales de la década de 1840, los barcos de vapor transportaban carga entre los puertos de la costa este de Estados Unidos y Panamá. Carros, animales de carga y mano de obra transportaban la carga por una ruta terrestre hasta los puertos de la costa oeste del istmo, donde se cargaba en barcos con destino a California. En 1855 se inauguró el Ferrocarril de Panamá entre las costas este y oeste del Istmo. El ferrocarril redujo en gran medida el tiempo y la necesidad de mano de obra para transportar carga por tierra, pero los ingenieros ya estaban considerando la posibilidad de construir una ruta fluvial que permitiera a los barcos cruzar directamente el istmo sin cargar ni descargar su carga.
Después de abrir con éxito el Canal de Suez que conecta los mares Mediterráneo y Rojo en 1869, los topógrafos e ingenieros franceses comenzaron a explorar las rutas del canal a través del istmo de Panamá. En 1878, el oficial naval francés Lucien Napoleón Bonaparte Wyse firmó un tratado con Colombia, propietaria del istmo panameño, para construir un canal a lo largo de la ruta actual del canal que se extiende desde la Bahía de Limón en el Mar Caribe hasta la Ciudad de Panamá en el Océano Pacífico. Después de 18 años y la pérdida de más de 20.000 trabajadores a causa de accidentes y enfermedades, el esfuerzo francés de volar un canal a través del istmo quebró.
Estados Unidos estaba muy interesado en el esfuerzo francés para construir un canal a través del istmo y sus estudios de otras rutas, incluida una que abarcara todo el ancho de Nicaragua. Tras la quiebra francesa y un segundo esfuerzo fallido para continuar el proyecto, el presidente Theodore Roosevelt y el secretario de Estado John M. Hay iniciaron negociaciones para comprar el tramo del canal a través del istmo a Columbia. Aunque Estados Unidos firmó un tratado de compra, el Senado de Colombia rechazó el acuerdo en marzo de 1903. En respuesta, la administración Roosevelt apoyó la rebelión panameña que declaró la independencia de Colombia el 3 de noviembre de 1903, envió a la Armada de los Estados Unidos para bloquear la intervención colombiana y reconoció formalmente a la nueva nación de Panamá el 6 de noviembre de 1903. Ese mismo día, el embajador de Panamá en los Estados Unidos, Philippe Bunau-Varilla, firmó el Acuerdo Hay-Bunau-Varilla. Tratado que otorga a los Estados Unidos el derecho de acceso y defensa indefinidos de la Zona del Canal de Panamá, un área que se extiende 5 millas a cada lado del canal, pero excluye las ciudades de Colón y Ciudad de Panamá.
A los pocos meses de la independencia de Panamá, Estados Unidos acordó comprar el equipo del canal francés y hacerse cargo de la mano de obra del canal y de las excavaciones existentes. Estableció la Comisión del Canal del Istmo el 26 de febrero de 1904, para supervisar el reclamo estadounidense sobre la Zona del Canal de Panamá y realizó el primer censo del nuevo territorio. En 1904, se informó que la población de la Zona del Canal de Panamá era de 9.742. En 1906 el Departamento Sanitario de Panamá de los Estados Unidos realizó censos adicionales y en 1908 la Comisión del Canal. Estos demostraron que a medida que se pusieron en marcha los esfuerzos estadounidenses para construir el canal, la población de la Zona del Canal creció de 22.137 a 50.008. En 1912, el 1 de febrero de 1912 se llevó a cabo una enumeración completa de la Zona del Canal, incluidos los empleados y trabajadores de la Comisión del Canal del Istmo, los empleados del Ferrocarril de Panamá y el personal militar estadounidense que vivía en Panamá (tanto dentro como fuera de la Zona del Canal controlada por los estadounidenses). Ese censo contó una población de 62.810.
Bajo la dirección de los ingenieros jefe John Frank Stevens (1905-1907) y George Washington Goethals (1907-1914), se completó la monumental tarea de excavar aproximadamente 240 millones de yardas cúbicas de suelo para construir el canal de 51 millas a través del istmo de Panamá. 2 años antes de lo previsto. La construcción del canal le costó a Estados Unidos alrededor de 500 millones de dólares (15.200 millones de dólares en la actualidad). Mientras que en el esfuerzo francés de 18 años para construir el Canal de Panamá murieron más de 22.000 trabajadores debido a lesiones y enfermedades de la construcción, el Oficial Sanitario Jefe del Ejército de los EE. UU. William C. Gorgas redujo el número oficial de muertes por lesiones y enfermedades de la construcción como la fiebre amarilla y la malaria a aproximadamente 5.600 durante los 10 años de esfuerzo de construcción estadounidense.
Se planeó una gran ceremonia de inauguración del Canal de Panamá para el 15 de agosto de 1914, pero el inicio de la Primera Guerra Mundial obligó a una celebración más silenciosa. Pocos dignatarios asistieron a la inauguración mientras el ingeniero jefe Goethals saludaba al carguero SS Ancon, que transportaba cemento, como el primer barco en transitar oficialmente por el canal. Una vez finalizado, el Canal de Panamá redujo hasta 5 meses de tiempo de viaje y 8.000 millas náuticas del viaje entre los océanos Atlántico y Pacífico. En su primer año de operación, aproximadamente 1.000 barcos transitaron por el canal.
A partir de 1920, la Oficina del Censo de Estados Unidos enumeró a los residentes de la Zona del Canal de Panamá al mismo tiempo que el censo decenal en Estados Unidos. Bajo la supervisión del gobernador estadounidense del territorio, los censistas contaron 22.858 personas en la Zona del Canal de Panamá en 1920. La Oficina del Censo continuó enumerando la población de la zona del canal hasta el Censo de 1970, cuando contó 44.198 habitantes militares y civiles. De acuerdo con los términos de los Tratados Torrijos-Carter de 1977, la Zona del Canal de Panamá ya no existía como entidad bajo control estadounidense y la Oficina del Censo puso fin a sus operaciones allí el 1 de octubre de 1979. Estados Unidos retuvo el derecho de defender el canal de cualquier amenaza que pueda interferir con la capacidad de los barcos de todas las naciones para utilizar la vía fluvial. El 31 de diciembre de 1999, Panamá asumió el control total de la operación del canal. Hoy en día, aproximadamente entre 13.000 y 14.000 barcos que transportan 500 millones de toneladas de carga transitan por el canal cada año.